E cellule staminali mutanti sfidanu e regule di sviluppu

scrittu da santu Orsuvè

L'eliminazione di un genu da u sviluppu di e cellule di u cori li face di colpu turnà in precursori di e cellule di u cervellu, facendu i ricercatori di Gladstone ripensà l'identità cellulare.

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Immaginate chì fate una torta, ma vi manca u sale. Ancu cù l'ingredientu mancante, u battellu s'assumiglia ancu a pasta di pasticceria, cusì l'appiccicate in u fornu è incruciate i vostri ditte, aspittendu à finisce cù qualcosa abbastanza vicinu à una torta normale. Invece, tornate un'ora dopu per truvà una bistecca sana.

Sembra un scherzu praticu, ma stu tipu di trasfurmazioni scioccante hè ciò chì hè veramente accadutu à un piattu di cellule staminali di mouse quandu i scientisti di l'Istituti Gladstone anu eliminatu solu un genu - e cellule staminali destinate à diventà cellule cardiache di colpu s'assumigliavanu à i precursori di e cellule cerebrali. L'osservazione casuale di i scientisti cambia ciò chì pensavanu di sapè cumu e cellule staminali si trasformanu in cellule adulte è mantenenu a so identità mentre maturanu.

"Questu sfida veramente cuncetti fundamentali nantu à a manera chì e cellule mantenenu u cursu una volta chì si imbarcanu in a so strada per diventà cellule di cori o di u cervellu", dice Benoit Bruneau, PhD, direttore di l'Istitutu Gladstone di Malattia Cardiovascular è un autore anzianu di u novu studiu publicatu in Natura.

Nisun Ritornu

E cellule staminali embrionali sò pluripotenti - anu a capacità di diferenze, o trasfurmà, in ogni tipu di cellula in un corpu adultu cumpletamente furmatu. Ma ci vole assai passi per e cellule staminali per dà origine à i tipi di cellule adulte. In u so caminu per diventà cellule di cori, per esempiu, e cellule staminali embrionali si differenzianu prima in mesoderma, unu di i trè tessuti primitivi truvati in i primi embrioni. In seguitu in u percorsu, e cellule mesodermi si ramificanu per fà l'osse, i musculi, i vini sanguini è i battiti di e cellule cardiache.

Hè generalmente accettatu chì una volta chì una cellula hà cuminciatu à differenzià unu di sti camini, ùn pò micca vultà per sceglie un destinu diversu.

"Piuttostu tutti i scientisti chì parlanu di u destinu di e cellule utilizanu una figura di u paisaghju di Waddington, chì s'assumiglia assai à una stazione di ski cù diverse piste di sci chì scendenu in valli ripidi è separati", dice Bruneau, chì hè ancu u William H. Younger Chair. in Ricerca Cardiovascular à Gladstone è prufissore di Pediatria à UC San Francisco (UCSF). "Se una cellula hè in una valle profonda, ùn ci hè micca manera per saltà à traversu à una valle completamente diversa".

Un decenniu fà, l'investigatore senior di Gladstone Shinya Yamanaka, MD, PhD, hà scupertu cumu riprogrammà e cellule adulte completamente differenziate in cellule staminali pluripotenti indotte. Mentre chì questu ùn hà micca datu à e cellule l'abilità di saltà trà e valli, hà fattu agisce cum'è una telesca in u cima di u paisaghju di differenziazione.

Da tandu, altri circadori anu scupertu chì cù l'indicazione chimica ghjustificata, alcune cellule ponu esse cunvertite in tipi strettamente ligati per mezu di un prucessu chjamatu "riprogrammazione diretta" - cum'è una scorciata per i boschi trà piste di sci vicini. Ma in nessunu di questi casi e cellule ùn puderanu saltà spontaneamente trà camini di differenziazione drasticamente differenti. In particulare, e cellule di mesodermi ùn puderanu micca diventà i precursori di tali tipi distanti cum'è e cellule cerebrali o cellule intestinali.

Eppuru, in u novu studiu, Bruneau è i so culleghi mostranu chì, à a so sorpresa, i precursori di e cellule di u cori ponu veramente trasfurmà direttamente in precursori di e cellule di u cervellu, se manca una proteina chjamata Brahma.

Un'osservazione sorprendente

I circadori anu studiatu u rolu di a proteina Brahma in a differenziazione di e cellule di u cori, perchè anu scupertu in 2019 chì travaglia inseme cù altre molécule assuciate à a furmazione di cori.

In un platu di cellule staminali embrionali di mouse, anu utilizatu approcci di editazione di genoma CRISPR per disattivà u genu Brm (quellu chì pruduce a proteina Brahma). È anu nutatu chì e cellule ùn si differenzianu più in i precursori normali di e cellule di u cori.

"Dopu à 10 ghjorni di differenziazione, e cellule normali battenu ritmicamente; sò chjaramente cellule di u cori ", dice Swetansu Hota, PhD, primu autore di u studiu è un scientist in u Bruneau Lab. "Ma senza Brahma, ci era solu una massa di cellule inerti. Nisun battitu à tutti. "

Dopu un'analisi ulteriore, a squadra di Bruneau hà capitu chì a raghjoni chì e cellule ùn anu micca battutu era perchè l'eliminazione di Brahma ùn hà micca solu disattivatu i geni necessarii per e cellule cardiache, ma ancu attivatu i geni necessarii in e cellule cerebrali. Les cellules précurseurs du cœur étaient désormais cellules précurseurs du cerveau.

I circadori anu seguitu ogni passu di a differenziazione, è scupertu inespettatu chì queste cellule ùn anu mai tornatu à un statu pluripotente. Invece, e cellule anu fattu un saltu assai più grande trà i percorsi di e cellule staminali chì ùn era mai statu osservatu prima.

"Ciò chì avemu vistu hè chì una cellula in una valle di u paisaghju di Waddington, cù e cundizioni ghjusti, pò saltà in una valle diversa senza prima piglià un ascensore per vultà à a cima", dice Bruneau.

Lezioni per a malatia

Mentre l'ambiente di e cellule in un platu di laboratoriu è in un embriione sanu hè assai diversu, l'osservazioni di i circadori cuntenenu lezioni nantu à a salute di e cellule è a malatia. Mutazioni in u genu Brm sò stati assuciati cù a malatia di u cori congenitale è cù sindromi chì implicanu a funzione cerebrale. U genu hè ancu implicatu in parechji cancers.

"Se l'eliminazione di Brahma pò trasfurmà e cellule di mesodermi (cum'è i precursori di e cellule di u cori) in cellule ectodermi (cum'è i precursori di e cellule di u cervellu) in u piattu, allora forse mutazioni in u genu Brm sò ciò chì dà à alcune cellule cancerose l'abilità di alterà massivamente u so prugramma geneticu ". dice Bruneau.

I scuperti sò ancu impurtanti à un livellu di ricerca basica, aghjusta, postu chì ponu mette in luce cumu e cellule puderanu cambià u so caratteru in i paràmetri di malatie, cum'è l'insufficienza cardiaca, è per u sviluppu di terapie regenerative, inducendu novi cellule cardiache per esempiu.

"U nostru studiu ci dice ancu chì i percorsi di differenziazione sò assai più intricati è fragili di ciò chì avemu pensatu", dice Bruneau. "Una cunniscenza megliu di i camini di differenziazione pò ancu aiutà à capiscenu i difetti di u cori congenitali - è altri - chì nascenu in parte per una differenziazione difettu".

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Doppu l'autore

Orsuvè

L'editore in capu di eTurboNew hè Linda Hohnholz. Hè basata in l'eTN HQ in Honolulu, Hawaii.

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